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走出新冠疫情不可或缺的一环

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黏膜免疫机制决定了仅依靠疫苗很可能不能终结疫情,有效的疫苗接种达到一定比例后,必须通过自然感染才能达成群体免疫。

随着全球新冠感染与日俱增、新冠疫苗接种率逐步提高以及越来越多新冠病毒变异毒株出现,康复者再感染和接种后感染(突破性感染)也愈发引起人们的关注。针对突破性感染,不同国家出台了不同的防疫政策。英国采取忽视的态度,美国则建议民众把刚摘掉不久的口罩再次戴上。

如何理解突破性感染现象?突破性感染的出现或爆发对疫情防控意味着什么?对突破性感染应该放任还是严控?是否需要疫苗加强接种?康复者是否需要接种疫苗?民众对这些问题的正确理解有助于全球早日走出疫情,回归正常。

2020年5月3日,法国巴黎,新冠肺炎疫情期间,人们在饰有法国国旗的阳台上鼓掌,支持医护人员。图片:CFP
2020年5月3日,法国巴黎,新冠肺炎疫情期间,人们在饰有法国国旗的阳台上鼓掌,支持医护人员。图片:CFP

获得免疫保护:病毒感染强于疫苗接种

我们先来看几条和上述问题有关的新冠疫情报道:

据《新英格兰医学杂志》7月底报道的一项以色列研究,1497名完全接种辉瑞疫苗的以色列医护人员中有39例发生突破性感染,占比2.6%。这些病例几乎都是无症状或轻症,无重症和死亡。值得注意的一个细节是超过1/3的感染者(或半数以上的有症状感染者)出现上呼吸道充血和鼻塞等症状,这在未接种疫苗的初次感染者中很少见。

另外一项年初发表在《临床感染疾病》期刊上的研究审查了来自美国62家医疗机构的9000多名未接种疫苗的新冠重症患者,发现其中有 63 名(0.7%)第二次感染了该病毒。这个数字远低于以色列报道的完全接种疫苗之后的突破性感染比例(2.6%)。而且,重症再感染者只有2例死亡,再感染后的肺炎、心力衰竭和急性肾损伤发生率显著降低,呼吸衰竭和肝衰竭的发生率也呈下降趋势。

意大利疫情重灾区伦巴第大区对当地的1579名新冠感染者进行了平均280天的随访,确认了5例再感染,占比0.3%。

以色列一项最新研究比较了之前未接种疫苗的感染者康复后再感染和接种疫苗之前未感染但接种后出现突破感染两种情况。与之前感染者相比,新冠疫苗接种者发生突破性感染的风险增加了13倍多,表明既往自然感染对再感染的预防效果远好于疫苗接种。

通过对比以上几则关于新冠疫情的报道内容,我们初步可得到结论:初始感染康复后再感染的比率低于疫苗接种后的突破性感染率。换句话说,自然感染获得的免疫保护比通过疫苗接种更高。当前上市疫苗的临床试验以及现实世界数据也支持这一结论,即使效果最好的疫苗也有至少5%完成接种的人仍可能被感染。

2020年3月14日,美国加州格伦代尔,新冠肺炎疫情期间,购物者在雨中排队进入超市购物。图片:CFP
2020年3月14日,美国加州格伦代尔,新冠肺炎疫情期间,购物者在雨中排队进入超市购物。图片:CFP

疫苗诱导的抗体不能为呼吸道提供完全保护

一般认为突破性感染的主要原因是疫苗接种未能刺激身体产生足够的保护性抗体,或者接种时间较长出现体内抗体衰减,而感染康复者体内的中和抗体浓度也呈下降趋势。同是被新冠病毒感染,相对于未接种疫苗的原发感染,突破性感染有什么异同?

首先我们先看一看感染者症状是否有不同。据全球各地的多项报道,新冠病毒感染后的症状在接种疫苗和未接种疫苗的人群中相似,但存在一些细微的差异。接种有效的疫苗会大大降低新冠感染的严重程度(重症和死亡),发烧和咳嗽等症状也表现得更轻微。除此之外,部分再感染或接种疫苗后的感染者也表现出一些原发感染所没有的症状,更接近于感冒,出现一些上呼吸道感染症状,如流鼻涕、打喷嚏和喉咙痛等。

这些症状上的细微不同有何意义?我们首先从自然感染和疫苗接种在刺激身体产生免疫反应的差别上做一些分析。

通过注射(主要是肌肉注射)方式接种的疫苗(如减毒疫苗、灭活疫苗、蛋白质或者核酸形式的亚单位疫苗)通常刺激人体免疫系统产生血液反应,包括细胞免疫和体液免疫。体液免疫中的抗体以IgG和IgM为主,这些免疫球蛋白在血液中循环,随时消灭(中和)来犯之敌(病原)。就呼吸道病毒而言,通常只有在感染引起损伤后,血液中的IgG和IgM才能进入呼吸道上皮,保护上皮细胞不继续被病毒感染。但从血液进入呼吸道发挥中和作用的抗体比血液中低很多,正因为如此,即使是疫苗有很好的临床效果,也很难完全防止突破性感染的发生。尤其是上呼吸道(鼻腔)感染更容易发生,因为这里首先接触到病毒,并且疫苗接种产生的保护性抗体在鼻腔黏膜处的浓度相对更低。

新冠感染重症表现在下呼吸道感染后引发的肺炎,新冠病毒也被归类为下呼吸道病毒,但这并不意味着上呼吸道不会被感染,因为上呼吸道(包括鼻腔上皮细胞)也存在介导新冠病毒进入细胞的受体(ACE2),只不过上呼吸道感染不大会对被感染人带来严重后果。

那么上呼吸道(鼻腔)被感染后,身体会发生什么变化?

与我们通常谈论的接种疫苗刺激身体产生保护性免疫反应不同,上呼吸道感染的主要保护机制为局部器官和组织的黏膜免疫,由此产生的保护性抗体和接种疫苗后血液中出现的中和抗体不同。

黏膜是人体全部免疫系统的最大组成部分,是人类进化出的、在人体遭受感染威胁时的第一道防线。黏膜不仅通过物理屏障和对病原的机械清除(如鼻涕,是鼻腔黏膜产生并通过口鼻排出的粘液,可以吸附细菌等病原微生物,防止进入肺部)形成对人体的保护,还能刺激黏膜中的免疫细胞产生黏膜免疫。黏膜免疫也是科学认识依然很欠缺的一个领域。

与体液免疫中生成IgM和IgG不同,担当黏膜免疫功能的是另一种免疫球蛋白IgA。免疫球蛋白A(IgA)在人体中含量丰富,在血液总免疫球蛋白中约占15%。同时,IgA也存在于唾液、眼泪、呼吸道和消化道分泌物中。母乳喂养可有效防止婴幼儿消化道感染,其原因便是乳汁中含有丰富的IgA,每天母乳中分泌的IgA可高达0.5克。IgA有个神奇的功能,可免受胃酸的降解,从而以完整的活性形式进入肠道。

2020年1月29日,广西南宁,市民为防范新冠肺炎疫情,在桃源路某医疗公司排起几百米的长队购买口罩。图片:CFP
2020年1月29日,广西南宁,市民为防范新冠肺炎疫情,在桃源路某医疗公司排起几百米的长队购买口罩。图片:CFP

完美步骤:先接种疫苗,后突破性感染

如前面报道提到的,有效的疫苗可保护感染者不发展为以肺炎为主的重症,但在预防突破感染方面不甚理想,效果不如通过自然感染获得的免疫保护。上呼吸道黏膜免疫对理解这种差别非常重要。这些认识对疫情防控有着重要价值,但到目前为止,这一点并没有在美国CDC和FDA发布的防疫政策中得到体现。

美国CDC于8月初发布了基于肯塔基州接种疫苗的突破性感染和未接种疫苗但感染过新冠病毒的再感染数据,发现就感染风险,后者是前者的2.34倍,并由此推荐感染康复者也需要接种疫苗。但这项对比研究存在着取样偏差,接种过疫苗的人在无症状时接受检测的意愿低于曾感染过的人,因此,突破性感染数据可能被低估。

而这种有重大瑕疵的数据却被美国CDC采纳,并据此确定防疫原则,建议新冠自然感染康复者也要接种疫苗。事实上,理论上及更多的研究都表明,与从未感染过病毒的疫苗接种者发生突破性感染相比,未接种疫苗的自然感染者再感染的机会更低,要求自然感染康复者接种疫苗缺乏科学依据。

还有比让自然感染康复也需要接种疫苗更糟糕的建议,美国CDC最近不顾众多反对声音,仅靠对马萨诸塞州普罗温斯敦爆发的疫情中突破性感染的粗略研究和分析,便更改了疫情防控指导原则,给出完全接种疫苗的人也需要在特定场所戴口罩的建议。CDC的依据主要有两点:该地区在大型聚集性活动后出现几百例完全疫苗接种后的突破性感染;接种疫苗和未接种疫苗感染者鼻腔有着一样高的病毒载量。

CDC研究人员忽略了一个重要的现象,那就是疫苗对预防基于鼻腔病毒阳性确诊的突破性感染可能没有效果。换言之,即使最高效的疫苗,完全接种后能预防感染、重症和死亡,也可能因为鼻腔感染让群体免疫门槛变得更高或者失去群体免疫的价值——群体免疫的最终目标是切断社区传播链,保护那些因各种原因无法从疫苗接种得到保护的高危人群。

相对疫苗接种,自然感染者获得了较为完整的免疫(血液和黏膜),完整的免疫对群体免疫的形成至关重要。我们有理由推测,一个国家和地区如果没有一定比例的人口通过自然感染获得免疫保护,主要靠疫苗接种达到群体免疫更困难。以色列900万人口中有大约100万自然感染,其余多数人接种了疫苗。作为疫苗接种的典范,最近新增感染数量再次达到高峰,相当一部分是突破性感染,也间接说明了这点。

但这并非弱化疫苗接种的重要性,疫苗接种需要鼓励,这对预防高危人群的初始感染有重要意义。疫苗接种既降低了被感染的概率,也把突破性感染后重症风险降至最低。截至8月16日,美国1.68亿完全接种疫苗的人中,只有9716名因突破感染住院或者死亡,每10万例中不足6例,接种疫苗的人群发生严重感染的风险已经极低。接种疫苗的人群将是进一步形成包括黏膜免疫在内的完整免疫的最佳群体。但黏膜免疫靠肌肉注射的疫苗几乎无法完成,对新冠这样的呼吸道病毒来说,黏膜免疫需要鼻腔接触病毒,疫情中社交距离和戴口罩等限制措施只会减少疫苗接种群体接触病毒的机会,推升群体免疫的门槛。

(漫画)世卫总干事:新冠肺炎疫情仍在加速蔓延,远未结束。图片:CFP
(漫画)世卫总干事:新冠肺炎疫情仍在加速蔓延,远未结束。图片:CFP

当有效的疫苗接种达到一定比例,尤其是高危人群得到保护后,通过一定比例的自然感染达成群体免疫是最佳选项。接种群体的突破性感染弥补了疫苗接种在刺激身体产生免疫保护上的不足,有利于建立更牢固的群体免疫。CDC建议完成接种后的人继续戴口罩属于拍脑袋决策,没有科学依据,在逻辑上也不自洽。一方面力推疫苗,一方面建议接种疫苗后的人戴口罩,如果疫苗不能让完全接种的人回归正常生活,要疫苗何用?这正是美国CDC官员和福奇等“明星”人物混乱的防疫认识给大众带来的困惑。

而且,FDA已经批准对免疫功能障碍的人群进行第三剂加强疫苗接种,据说不久将扩展到所有完成两剂接种的人。依据是什么?主要是根据体内抗体浓度随着接种时间延长出现降低,第三剂可以迅速让抗体浓度回升,并非是来自临床试验中对突破性感染预防效果的考察数据。目前,没有直接证据支持完成第三剂加强接种比常规两剂接种方案对突破性感染有更好的保护作用。有一种可能,再多次的疫苗加强接种,如果接种者不能通过接触病毒获得上呼吸道的黏膜免疫,便永远难以防止突破性感染和阻断把病毒传播给他人。

自然感染相对接种疫苗,于个体,更容易获得完全的免疫保护;于社会,更容易建立群体免疫。但不区分地让所有人暴露于病毒自然感染的风险显然是不负责任的,也有悖于群体免疫建立的社会意义。疫苗接种、尤其在那些高危人群完成疫苗接种后,全面放开社会生活方面的限制,抛弃对戴口罩的要求,这些措施必将对全社会尽快走出疫情具有积极的意义。瑞典、英国、丹麦、以色列,越来越多的国家已经走出疫情。而各种以消除自然感染和突破性感染为目标的极端防疫措施不仅无助于终结疫情,还会人为把疫情拉长。(本文作者为生物学博士,原北京协和医学院教授)

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王晨光

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